Tekst Oratie Martijn Intven
05-06-2024
We gaan het zien!
 
 
Mijnheer de Rector Magnificus,
 
Dank voor u introductie en excuseer mij als ik wat onconventioneel start. Maar aan het begin van deze oratie wil ik allereerst de organist danken voor zijn mooie spel op het uit 1739 stammende Hinsz orgel. Het is een voorrecht om met uitzicht op dit mooie instrument mijn rede uit te mogen spreken. Nu naar de inhoud. Hiervoor gaan we nog 2 eeuwen verder terug in de tijd. Want, geachte toehoorders, het begon allemaal met een poging tot moord…
 
We hebben het hier over het voorjaar van 1543. Plaats delict is het Zwitserse Bazel. Jacob Karrer von Geweiler wordt door zijn echtgenote aangesproken op vermeend overspel. Als reactie steekt hij haar met een mes en laat haar voor dood achter.  Ze overleeft de aanslag op haar leven en Jacob wordt veroordeeld door het Zwitsers gerechtshof tot de doodstraf door onthoofding. Dit geschiedde op woensdag 12 mei 1543.
 
Weinig bijzonders zou u zeggen. Maar dit voorval had de start van mijn oratie niet gehaald als het lichaam niet in handen was gekomen van de toen 29-jarige Brusselse arts en anatoom Andreas Vesalius. Deze was in Bazel voor de publicatie van zijn meesterlijke werk over de menselijke anatomie genaamd ‘Zeven boeken over de bouw van het menselijk lichaam’. Hij voerde een dissectie op het lichaam van Jacob uit en prepareerde het skelet tot een van de oudste nog bestaande anatomische modellen welke te bewonderen is in het anatomisch museum van de universiteit van Bazel.
 
Deze Vesalius was een meester in de dissectie, of misschien beter nog de autopsie, letterlijk het zelf kijken. De autopsie betreft het ontleden van het menselijk lichaam en het daarmee in zicht brengen van de structuren die verstopt liggen onder de huid. En daarmee inzicht geven in de werking van het lichaam. Nu klinkt dit vrij logisch, maar voor die tijd was dit een revolutie. Ongeveer 15 eeuwen lang, 1500 jaar dus, werd de werking van het lichaam verklaard door de theorieën van de Griekse arts Claudius Galenus. Deze in de 2de eeuw in het huidige Turkije geboren arts, maakte snel carrière en werd onder andere arts van de romeinse keizer Marcus Aurelius. Naast het zorgen voor de elite van die tijd deed hij ook onderzoek naar de werking van het lichaam en schreef daar vele manuscripten over. Hij werkte de theorie van Hippocrates van de 4 lichaamssappen te weten slijm, bloed, gele gal en zwarte gal verder uit. Hij koppelde een disbalans in een van deze sappen aan ziektes. Behandeling kon dan voornamelijk via dieetmaatregelen gebeuren of via therapie met kruiden. Vanwege onder andere het Romeinse taboe op de obductie van een menselijk lichaam was Galenus omtrent ziekteleer en fysiologie voornamelijk een theoreticus. Inzichten kwamen vooral door het denken en filosoferen over de werking van het lichaam en in mindere uit dissectie van dieren. Rondom de tijd van Vesalius begon dat te kantelen, inzicht kwam meer en meer door het in zicht brengen van de menselijke anatomie, de empirici namen hierbij de overhand. De door inzicht verkregen kennis van Vesalius en vele opvolgers legde de basis voor waar we op dit moment staan in de geneeskunde.
 
Dan de stap naar de radiotherapie. Op het moment dat de basis voor het huidige vakgebied van de radiotherapie werd gelegd was Vesalius al ruim 300 jaar dood. Aan het eind van de 19de eeuw, om precies te zijn op vrijdag 8 november 1895 in de namiddag, werd in een kamer op de universiteit van het Duitse Würzburg het onzichtbare zichtbaar. Wilhelm Röntgen deed een experiment waarbij hij met een ‘elektronenbuis’ een zogenaamde ‘Crooke’s tube’ onderzoek deed naar het natuurkundig fenomeen wat kathodestralen genoemd werd. Elektronen die van de kathode naar de anode verplaatsen, van negatief naar positief dus, en die in deze buis een fosforescerend materiaal kunnen activeren zodat er een groen licht verschijnt.
 
Bij het doen van deze experimenten viel Wilhelm Röntgen op dat naast effecten in de buis ookop 2 meter afstand van de buis iets oplichtte op een scherm van bariumplatinocyanide, een effect dat we tegenwoordig fluorescentie noemen. Röntgen schreef dit effect toe aan de aanwezigheid van nog een type stralen wat uit de buis kwam, de onzichtbare ‘onbekende’ stralen, x-stralen. De huidige Röntgen- of fotonenstraling. Al snel ontdekte Röntgen ook dat als men bijvoorbeeld een hand tussen bron en scherm hield dat men dan dwars door de hand kon kijken, de zogenaamde röntgenfoto. Publicatie van deze bevindingen vond plaats ruim 1 maand later, op 28 december 1895.
 
De eerste toepassing voor therapeutische doeleinden van deze straling, staat, niet geheel onbetwist overigens, beschreven op 28 januari 1896 om 10u in de ochtend door Émil Grubbé. Deze Émil Grubbé, was een toen 21-jarige uit Chicago afkomstige homeopathische arts en scheikundige die beschikte over alle door Wilhelm Röntgen in zijn publicatie beschreven apparatuur en die met zijn eigen middelen een gelijkaardige opstelling bouwde. Net zoals gebeurt bij bijvoorbeeld nieuwe apps op je telefoon werkte ook deze nieuwigheid verslavend. Met behulp van de opstelling maakte hij veelvuldig een opname van zijn eigen linkerhand. Dit ging echter gepaard met het ontstaan van blaren. Weefselschade dus. Na overleg met enkele collega’s die hij kende vanuit zijn opleiding, kwamen ze op het idee de stralen in te gaan zetten waar weefselschade gewenst was, bijvoorbeeld bij kwaadaardige aandoeningen. En zo kwam het dat een 55-jarige patiënte genaamd Rose Lee met een groot niet te opereren gezwel in de borst de eerste patiënte werd die bestraald werd met de nieuwe soort stralen. Met het doel kankercellen te doden. Zo geschiedde dus op die 28ste januari in 1896. Patiënte werd bestraald gedurende 1 uur en deze procedure werd nog meerdere keren herhaald in de daaropvolgende 17 dagen. Veel lijkt patiënte echter niet aan de behandeling gehad te hebben; binnen 1 maand na de behandeling was ze overleden. Maar het vakgebied van de radiotherapie was geboren. Het behandelen van aandoeningen met behulp van straling, ofwel het bestralen.
 
Door observatie werd het vakgebied in de beginjaren verbeterd. Waar de eerste bestralingsbehandeling nog meerdere uren geduurd had werd er al snel een verband gelegd tussen de duur van blootstelling en het effect van de bestraling. De klok was op dat moment het belangrijkste instrument van de radiotherapeut, eigenlijk tijd-gestuurde radiotherapie.
 
Een volgende belangrijke stap vond plaats in de jaren 10 van vorige eeuw. Claudius Regaud, een radiotherapeut verbonden aan het fameuze instituut Curie in Parijs deed onderzoek naar de optimale duur en dosis van bestraling om tumorcellen te doden. Hierbij merkte hij op dat radiotherapie ook sterilisatie kon bewerkstelligen. In een experiment om de optimale dosis voor sterilisatie te bepalen gebruikte hij rammen, mannelijke schapen, als proefdieren. Het viel hem op dat met een eenmalige dosis sterilisatie bereikt kon worden, maar dat hierbij ook de huid van het scrotum van de ram serieus beschadigd werd. Door echter de dosis te spreiden over enkele dagelijkse porties kon hetzelfde effect, de sterilisatie, bereikt worden zonder de effecten op de huid. Hiermee beschreef Regaud in 1911 het effect van fractioneren; door het verdelen van de dosis radiotherapie over meerdere dagen kunnen gezonde cellen gespaard blijven terwijl voor bestraling gevoeligere cellen wel doodgaan. Gelukkig voor ons als radiotherapeuten behoren kankercellen tot dit gevoeliger type cellen en fractioneren is sindsdien letterlijk dagelijkse praktijk in de radiotherapie.
 
Inmiddels veranderde ook de wereld drastisch, 2 wereldoorlogen werden uitgevochten. Waarbij in de laatste zelfs straling als wapen werd ingezet. Het is dan ook rond deze tijd dat ook de nadelige effecten van bestraling meer aandacht kregen. Menig radiotherapeut uit de eerste jaren kreeg zelf kanker en bijvoorbeeld de eerdergenoemde Émil Grubbé eindigde zijn leven met heel wat vingers minder door vele operaties die hij nodig had vanwege het ontstaan van tumoren op de handen door de bestralingsschade die hij opgelopen had. Rond deze tijd kwam dan ook radioprotectie als belangrijk onderwerp aan bod. Niet alleen personeel, maar ook gezonde weefsels in de patiënt dienden beschermd te worden tegen bestraling. Ofwel, er was nood aan precisie… raakschieten, zoals ik het vaak noem. Iets wat lastig is zonder een doelwit te zien. Geblinddoekt schieten is nu eenmaal gevaarlijk voor de omgeving.
 
Helaas duurde het nog vele jaren voordat die blinddoek af kon. De eerste stappen werden gezet met de ontwikkeling van de tomografische beeldvorming. Het maken van 2D plaatjes die samengevoegd een 3D inzicht geven in het menselijk lichaam. Hiervoor moeten we naar de Beatles … U denkt waarschijnlijk dat ik het spoor langzaam bijster aan het raken ben, maar het is maar een kleine stap van de Beatles naar de computertomografie, ofwel de CT. Het zit zo. Godfrey Hounsfield, elektrotechnisch ingenieur werkte voor EMI-labs, EMI, staande voor Electric and Musical Industries. U hebt hem door denk ik. De Beatles zorgde voor een hoop inkomsten voor onder andere het werk van Hounsfield in het lab. Dit heeft ertoe geleid dat een eerste variant van de computer werd ontworpen, maar ook dat in 1975 de eerste commercieel verkrijgbare CT-scanner werd gemaakt. Deze laatste verdienste staat op naam van Hounsfield naar wie we nog altijd de grijswaarden op een CT-scan noemen. Hij kreeg voor zijn werk in 1979 de Nobelprijs. 
 
Voor het eerst konden we zo, sinds Vesalius, een 3-dimensionaal inzicht krijgen in de menselijke anatomie zonder autopsie. De CT deed enkele jaren later ook zijn intrede in de radiotherapie. Maar voordat ik dat verhaal voor u uit de doeken ga doen eerste nog een zijsprongetje. Want waar zetten we beeldvorming eigenlijk voor in bij de radiotherapie? Daarvoor moet ik u kort even uitleggen wat de standaardprocedure bij de radiotherapie eigenlijk inhoudt.
 
Op dit moment gebruiken we voor een reguliere bestralingsbehandeling op 2 tijdsmomenten beeldvorming.  Voorafgaand aan de bestralingsreeks maken we een scan. De positie van de patiënt op deze scan bepaalt ook de positie van de patiënt tijdens de behandeling. Daarnaast gaat op de scan de radiotherapeut aangeven wat er geraakt moet worden en wat er vermeden moet worden. Ofwel wat het doelgebied is en wat de te sparen omliggende organen zijn. Dit aangeven wordt intekenen genoemd. Op basis van deze intekening wordt een bestralingsplan gemaakt. Er wordt berekend hoe het bestralingsapparaat moet worden afgesteld om de tumor zo veel als mogelijk te raken en de omgevende gezonde organen te vermijden. Bij die behandeling op het bestralingsapparaat gaan we weer beeldvorming gebruiken, nu niet meer om het bestralingsplan te maken, maar om te controleren of een patiënt op dezelfde manier ligt als tijdens de voorbereidende scan. We controleren dus eigenlijk of de anatomie grofweg gelijk is aan de anatomie waarop het bestralingsplan gemaakt is. Is dat zo dan wordt de bestraling gestart. Deze laatste manier van inzetten van beeldvorming wordt positieverificatie genoemd en dat doen we dus iedere fractie opnieuw.
 
Gaan we terug naar de geschiedenis. De eerste toepassing van de CT-scan in de radiotherapie was als scan voorafgaand aan de behandeling. Op basis van de CT-scan kon beter het doelgebied aangegeven worden dan op basis van de röntgenfoto’s die eerder gebruikt werden. Tumor afgrenzing op basis van CT en positieverificatie op basis van röntgenfoto’s die met het bestralingstoestel konden worden gemaakt werd de standaard. Dit was echter niet de gewenste situatie. Goed definiëren waar de tumor zit voorafgaand aan de behandeling, maar niet optimaal kunnen zien waar de tumor zit tijdens de behandeling was niet ideaal. Fabrikanten van bestralingsapparatuur zagen dit gelukkig ook. Samen met onder andere de onderzoeksgroep van Marcel van Herk in het NKI/AVL ontwikkelden ze een CT-scan op het bestralingstoestel, de zogenaamde cone-beam CT-scan. Hiermee kon nu niet alleen CT gebruikt worden voor het afgrenzen van het doelgebied, maar ook voor de positieverificatie. Het begin van echte beeldgestuurde radiotherapie.
 
De volgende stap voorwaarts loopt parallel met de ontwikkeling van een andere beeldvormende techniek. MRI, magnetische resonantie beeldvorming. Hiermee worden plaatjes niet gemaakt aan de hand van dichtheid van weefsels zoals CT, maar aan de hand van de waterinhoud van verschillende weefsels. Voor vele gebieden in het lichaam is de dichtheid gelijk, maar waterinhoud verschillend waardoor MRI bijvoorbeeld in het buik en bekkengebied een mooier overzicht geeft van de precieze afgrenzing van de verschillende organen.
 
De MRI-techniek is wel een stuk complexer. Het werk wat tot deze techniek heeft geleid heeft zo’n 7 nobelprijzen opgeleverd, en u kunt dan ook begrijpen dat de mij gegeven 45 minuten te kort zijn om dit geheel uit te leggen; als ik dat al zou kunnen. Maar ik hoop u op basis van plaatjes te overtuigen dat het een mooie techniek is. Ik toon u hier een gelijkwaardig plaatje van een MRI en een CT-scan van het bekkengebied. Op deze plaatjes is een patiënt te zien met een tumor in de endeldarm, op CT en MRI. Duidelijk te zien is dat het plaatje met de MRI veel meer details laat zien dan de CT.
 
Betere zichtbaarheid van structuren maakt het werk voor de radiotherapeut makkelijker. Mijn werk en dat van mijn collega’s bestaat dus voor een groot gedeelte uit het intekenen van doelgebieden en structuren die vermeden moeten worden. Hoe beter de grenzen zichtbaar zijn, hoe makkelijker en betrouwbaarder het werk wordt. Sinds de introductie van de MRI-techniek halverwege de jaren 80 is MRI om die reden al ingezet voor de voorbereidingen van de radiotherapie. In eerste instantie nog vrij beperkt en vooral voor hersentumoren, maar vanaf de jaren 90 meer algemeen. De MRI-scan werd voor die doeleinden gekoppeld aan de CT scan die standaard wordt gemaakt in de voorbereidingen. Op de bestralingstoestellen was echter nog geen MRI beschikbaar, waardoor de controle tijdens de behandeling op minder optimale wijze plaatsvond dan het aangeven van het doelgebied voorafgaande aan de behandeling.
 
Rond de eeuwwisseling kwam een van mijn collega’s en mentoren, prof. Jan Lagendijk, op het idee een MRI en een bestralingsapparaat te combineren. Dit om zo niet alleen het MRI-beeld beschikbaar te hebben voorafgaand aan de behandeling, maar ook tijdens de behandeling. Betere plaatjes tijdens de behandeling maakte het mogelijk om beter te controleren of een tumor en omliggende organen nog op de gewenste plaats lagen ten tijde van de bestralingsfractie. Maar echt revolutionair was het idee om op basis van die plaatjes ook dagelijks een nieuw bestralingsplan te kunnen maken. Dus niet meer 1 plan voor de hele radiotherapie periode, maar 1 plan per bestralingsfractie op basis van de dagelijkse ligging van tumor en omliggende organen. De adaptieve beeldgestuurde radiotherapie, ofwel het aanpassen van het behandelplan op basis van de gemaakte beelden. En doen we dat terwijl de patiënt op tafel ligt dan noemen we dat online adaptieve radiotherapie.
 
Maar voordat ik inga op de voordelen van dat laatste punt eerst nog even verder over hoe het verder ging met het idee om een MRI en een bestralingsapparaat te combineren. Dit was namelijk een behoorlijke puzzel, die naast door Jan Lagendijk onder andere ook door prof. Bas Raaymakers en technicus Jan Kok is gelegd. Ten eerste is MRI een techniek die gebruik maakt van een enorm krachtige magneet en is het bestralingsapparaat een hoop metaal, wat combineren tot een uitdaging maakt. Niet alleen in het fysiek combineren van de twee apparaten, ook in het mooie MRI-plaatjes krijgen uit zo’n gecombineerd apparaat. En daarnaast is ook nog de straling die het effect geeft in het lichaam gevoelig voor een magneetveld. Dit effect komt namelijk door elektronen en die zijn gevoelig voor magneten. Elektronen worden afgebogen door een magneet en komen op een andere plek terecht dan zonder magneet. Voor dit zogenaamde elektron return effect moest dus gecorrigeerd worden om een bestralingsbehandeling goed te laten verlopen.
 
Door deze hordes heeft het ontwikkelen van zo’n gecombineerd apparaat en het geschikt maken voor gebruik bij patiënten dan ook vele jaren geduurd. Gefinancierd door eigen middelen, subsidies en later met hulp van industriële partners Philips en Elekta is het tot een klinisch apparaat gekomen met beide functies ineen, de MRI-versneller, ook wel MR-linac genoemd. Een Utrechtse vinding dus. Waarbij er naast het Utrechtse apparaat, parallel ook een 2de toestel ontwikkeld werd wat ook beide functies combineert. Inmiddels zijn wereldwijd deze apparaten in > 100 radiotherapie instituten beschikbaar waaronder in vele instituten in Nederland.
 
Leuk zo’n nieuw apparaat met mooiere plaatjes denkt u nu misschien. En wellicht heeft u een vergelijking in uw hoofd met de ontwikkeling van de camera op uw mobiele telefoon. Ieder nieuw apparaat heeft weer een mooiere camera waar je mooiere foto’s mee kan maken en ieder beetje hip figuur wil graag het nieuwst van het nieuwst. Dus we snappen die radiotherapie instituten met die nieuwe apparatuur wel…
 
Maar deze vergelijking gaat toch wat mank in deze. Niet alleen levert het toestel plaatjes waarop veel tumoren beter zichtbaar zijn dan met de CT gekoppelde toestellen. Het verandert ook de manier waarop we een bestralingsbehandeling uitvoeren doordat het ook de mogelijkheid geeft van het aanpassen van het behandelplan aan de dagelijkse ligging van de tumor en de omliggende organen. En dit terwijl de patiënt op de bestralingstafel ligt. Het is zo, dus niet alleen maar die telefoon met die mooiere camera, het is een nieuwe versie van de telefoon waarbij de telefoon op een heel andere manier gebruikt gaat worden, misschien wel het beste te vergelijken met de verandering van het traditioneel bellen naar het beeldbellen…
 
Onze manier van beeldbellen heet dus online adaptieve beeldgestuurde radiotherapie. Verschil met de standaard radiotherapie werkwijze waarbij we 1 plan hebben voor de hele reeks is dat we nu dagelijks het behandelplan aanpassen op basis van op het bestralingstoestel gemaakte scans. We gaan hiervoor elke dag opnieuw aangeven waar de tumor en de omliggende organen liggen en passen het eerder gemaakte behandelplan op basis van deze nieuwe ligging aan. Hierdoor zijn we zekerder over de ligging van de tumor en omliggende organen als er bestraald wordt en daarmee verhoogt de precisie van de bestraling.
 
Wat zijn de gevolgen van deze toegenomen precisie? Als radiotherapeuten hebben we een standaard manier hoe we omgaan met onzekerheden in ligging van het doelgebied. Namelijk marges. U kunt zich voorstellen dat als we 1 behandelplan moeten maken voor een behandeling die 4 weken duurt dat er heel wat kan veranderen in het gebied waar we bestraling geven. De ligging van de tumor kan bijvoorbeeld veranderen door ademhaling, darmbeweging, variatie in ligging van de patiënt of reactie van de tumor op bestraling. Omdat we graag zeker willen zijn dat we de tumor raken blazen we de tumor op met een marge. We maken het bestralingsveld iets groter waardoor we zekerder zijn dat we de tumor raken. Goede oplossing, maar deze gaat wel ten koste van gezond weefsel, want in het bestralingsgebied dat we extra meebestralen om zeker te zijn dat we de tumor raken zit per definitie gezond weefsel. Gevolgen hiervan zijn dat we een patiënt bijwerkingen geven doordat het gezonde weefsel rond de tumor geïrriteerd raakt door de bestraling. Daarnaast houden we bestralingsseries lang voor tumoren waar veel voor radiotherapie gevoelig gezond weefsel in de buurt zit. Doordat we maar een lage dosis per dag durven geven moeten we vele keren bestralen voordat we de dosis bereikt hebben die we nodig hebben om de tumor onder controle te krijgen. En ook zijn we beperkt in de totale bestralingsdosis die we durven geven, bang om gezonde weefsels dusdanig te beschadigen dat ze hun functie verliezen. Dit laatste gaat dan ten koste van de kans op tumorcontrole met radiotherapie.
 
Kortom, het gebruik van ruime marges voor onzekerheid gaat gepaard met bijwerkingen, maakt radiotherapie schema’s lang en geeft minder optimale uitkomsten. Er is dus nood aan precisie; aan een dagelijks aangepast behandelplan op basis van de actuele ligging en aan het exact weten waar tumoren liggen tijdens het bestralen, zodat we die onzekerheidsmarge zoveel mogelijk kunnen verkleinen. Online adaptieve beeldgestuurde radiotherapie kan dat bieden. Via een MRI-versneller, maar tegenwoordig ook via CT-geleide adaptieve radiotherapie apparaten.
 
Terug naar ‘onze’ MRI-versneller. Het klinisch prototype is geïntroduceerd in 2017 met een zogenaamde first-in-man studie en na CE-certificering werd de eerste patiënt in Utrecht bestraald op 13 augustus 2018, overigens 1 dag voor de geboorte van mijn dochter Aagje. De eerste patiënt betrof een man met een lymfeklier uitzaaiing van prostaatkanker in het bekken, een klein bolletje, goed te zien op de MRI en met een marge van 3 mm gericht bestraald in een procedure van ongeveer 30 minuten.  
 
Dat is hoe we zijn begonnen aan de ontdekkingsreis. Want hoe begin je eigenlijk met de klinische introductie van een nieuwe techniek. Je begint simpel, met een simpel doelgebied en marges waarvan je weet dat ze moeten volstaan om onzekerheden tijdens de behandeling op te vangen. Ofwel, je start met het bekende. En daarna ga je observeren. Omdat je door de MRI die wordt gemaakt tijdens de bestraling kunt zien wat er gebeurt, kun je ook registreren wat de beweging is die er plaatsvindt tijdens de bestralingsbehandeling. Op basis hiervan kun je nieuwe marges bepalen en bestralingsvelden kleiner maken.
 
Zo geschiedde in meerdere doelgebieden. Op onze afdeling heeft Ina Schulz dit traject in gang gezet bij de eerdergenoemde lymfklier uitzaaiingen en gynaecologische tumoren, Jochem van de Voort van Zyp bij prostaatkanker, Stella Mook bij slokdarmkanker en ik heb me beziggehouden met de klinische introductie bij endeldarmkanker en bovenbuik tumoren.      

Samen met Rob Tijssen en later Gert Meijer heb ik de eerdergenoemde weg gevolgd bij endeldarmkanker. In het najaar van 2018 zijn we gestart met de eerste behandelingen op de MRI-versneller. Eerst met het standaard protocol wat we ook gebruikten tijdens de niet adaptieve behandelingen en later met verkleinde marges. Dit leidde tot bestralingsvolumes die ongeveer 1/3 kleiner werden dan origineel. Op papier in ieder geval mooie winst. Wat dit betekent voor de praktijk aan bijwerkingen ten opzichte van de standaard radiotherapie zijn we nog aan het analyseren. Een gedetailleerd antwoord hierop gaat volgen.
 
Het antwoord op deze vraag gaat belangrijk zijn, maar vind ik eerlijk gezegd niet het meest spannende antwoord waar we op zitten te wachten. Want MRI-geleide radiotherapie is zoveel meer dan kleinere bestralingsvelden en minder bijwerkingen. MRI-geleide online adaptieve radiotherapie wordt mijns inziens vooral interessant als je er dingen mee gaat doen die met de standaard radiotherapie niet kunnen.
 
Ter illustratie blijf ik hierbij bij het gebied van de endeldarmkanker. Traditionele bestralingsvelden bij endeldarmkanker zijn groot. De radiotherapie bij endeldarmkanker wordt vooral gegeven voorafgaand aan een operatie. De radiotherapie verkleint hierbij de kans op terugkeer na operatie doordat een breder gebied dan het operatiegebied wordt bestraald. Daarnaast zorgt radiotherapie, bij grote tumoren, voor verkleining van de tumor, zodat een operatie meer kans van slagen heeft.
 
Dit paradigma is vele jaren onveranderd geweest. Totdat werd opgemerkt dat een klein deel van patiënten die geopereerd werd na radiotherapie geen tumor meer hadden. Ze werden dus eigenlijk geopereerd terwijl de tumor al weg was. De operatie leek in deze patiënten dus overbodig. Het betrouwbaar detecteren van een complete response, het volledig verdwijnen van tumor na radiotherapie, werd onderwerp van studie en inmiddels is er een protocol waar gebruik wordt gemaakt van onder andere MRI en endoscopie waarmee een complete response redelijk betrouwbaar kan worden gedetecteerd. Dit maakte de weg vrij voor aanpassing van de richtlijn voor endeldarmkanker waarin deze orgaansparende therapie werd opgenomen.
 
Wat heeft dit voor gevolgen voor de radiotherapie? De mate van reactie van de tumor lijkt gecorreleerd aan de bestralingsdosis die op de tumor komt. De huidige bestralingsdosis is goed voor zo’n 25% kans op verdwijnen bij patiënten met wat grotere tumoren. Het idee is dat een hogere bestralingsdosis leidt tot een verhoging van die kans en tot meer orgaansparende therapie.
 
We hebben deze hypothese al eens uit proberen te zoeken met de traditionele radiotherapie technieken. In een studie die ik samen met mijn toenmalige mentor en voorbeeld Onne Reerink en Lenny Verkooijen heb uitgevoerd hebben we gekeken of een hogere dosis inderdaad leidt tot meer complete response. Hiervoor gaven we extra bestralingsdosis aan de tumor waarbij we de dosis op de omliggende organen leidend was. We gingen hierbij niet de bekende grenzen over. Omdat we toen aan niet-adaptieve CT-technieken vastzaten vond de uitvoering op een suboptimale manier plaats. Resultaten lieten dat ook zien. Complete response was niet verschillend in mensen die met hoge en normale dosis bestraald werden. Wel was de response uitgesprokener in de patiëntengroep met hoge dosis. Goed te verklaren doordat we waarschijnlijk bij veel patiënten maar een deel van de tumor een hogere dosis hadden kunnen geven door de beperkingen van de technieken.
 
Belangrijkste les uit deze studie was wat mij betreft dat een hogere dosis alleen zin heeft als je de hele tumor een hoge dosis kunt geven. En om dat te kunnen doen moet je een tumor ook zien. Dit laatste kan goed met MRI-geleide online adaptieve radiotherapie. De vervolgstappen waren dan ook dat we MRI-geleide radiotherapie toe gingen passen voor iets wat met de standaard radiotherapie lastig kan. Het geven van een hogere dosis op een endeldarmtumor. Samen met collega’s van het AVL ontwikkelden we hiervoor een studieprotocol wat op dit moment loopt. Daarnaast wordt op dit moment vooral gekeken of we radiotherapie ook kunnen toepassen bij kleinere tumoren om orgaansparing te bereiken. Hiervoor zijn niet meer de grote bestralingsvelden nodig die bij grote tumoren gegeven worden, maar is een klein bestralingsveld rondom de tumor waarschijnlijk voldoende. Ook hiervoor is het noodzakelijk om de tumor te zien en het veld aan te passen aan de dagelijkse ligging van de tumor; MRI-geleide radiotherapie gaat hiervoor om die reden noodzakelijk zijn.
 
Een ander doelgebied waar ik u mee naartoe wil nemen is de bovenbuik en meer specifiek de alvleesklier. Alvleesklierkanker is een tumorsoort met een hele slechte prognose, vaak door het ontstaan van uitzaaiingen. Een beperkt aantal patiënten heeft echter een voornamelijk lokaal probleem. Ze hebben een tumor alleen in de alvleesklier. De meeste van deze patiënten worden geopereerd. Echter sommige kunnen door de uitgebreidheid van de tumor niet geopereerd worden. Traditioneel heeft radiotherapie in deze patiëntengroep weinig toegevoegde waarde gehad. Bestraling in het gebied van de bovenbuik was lastig, doelgebieden waren slecht zichtbaar en bewegelijk en radiotherapie ging gepaard met veel bijwerkingen en slechte resultaten.
 
Online adaptieve radiotherapie is hierin langzaam een verandering aan het aanbrengen. Allereerst met CT-technieken waarbij markers werden geplaatst in de tumor, zodat de tumor goed zichtbaar was op de CT.  Hierbij en ook later met MRI-geleide radiotherapie bleek het veilig mogelijk om tumoren van de alvleesklier met hoge dosissen te bestralen. Zo ook in Utrecht. We zijn in het voorjaar van 2019 gestart met het geven van hoge dosissen radiotherapie aan de eerste patiënten met alvleesklierkanker. Hierbij zijn we begonnen met het bestralen van tumoren van patiënten waar geen uitzaaiingen waren en waar een operatie niet mogelijk was. We hebben laten zien dat we in deze patiëntengroepen veilig een hoge bestralingsdosis kunnen geven en zijn de effectiviteit van deze behandelingen op dit moment aan het testen in enkele landelijke studies, gecoördineerd vanuit ons en het Amsterdam UMC. Studies waarvan we de resultaten binnen enkele jaren verwachten.
 
Zo hebben we dus onze eerste stappen gezet. Maar wat is de rol van online adaptieve beeldgestuurde radiotherapie in de toekomst? Ik zie deze technieken als een volgende stap in de evolutie van het vakgebied radiotherapie. Net zoals introductie van de CT op het bestralingstoestel en introductie van verschillende nieuwe planningstechnieken over de afgelopen jaren is online adaptieve radiotherapie een bijna vanzelfsprekende stap in het verhogen van de precisie van de radiotherapie.
 
De radiotherapie apparatuur die deze verhoogde precisie kan leveren is inmiddels in veel instituten in Nederland al beschikbaar. En voor de duidelijkheid, dat hoeft geen MRI-apparatuur te zijn, MRI heeft de toekomst voor met MRI zichtbare gebieden zoals buik en bekkengebied. CT-geleide online adaptieve radiotherapie is complementair daaraan. En zoals we in de radiotherapie al jaren de beste techniek voor de patiënt zoeken, zo gaan we daar in het online adaptieve tijdperk mee door. Protonen, online adaptieve MRI-geleide en online adaptieve CT-geleide therapie passen zo prima naast elkaar met op elk gebied zijn specifieke indicaties waarbij we als radiotherapeuten in de lead zijn om de juiste patiënt te verwijzen voor de best passende bestralingstechniek.
 
Maar voordat planaanpassing per fractie dagelijkse praktijk wordt zijn er eerst nog wel wat hordes te nemen. Allereerst de praktische hordes. Ten eerste snelheid. Een online adaptieve behandeling duurt op dit moment nog 2-3x langer dan een niet online adaptieve behandeling. Daarnaast vergt het de aanwezigheid van meer gespecialiseerd personeel. Artificiële intelligentie kan hierbij een gamechanger worden. Het doen van adaptieve radiotherapie betekend ook dat je dagelijks vele beelden verzamelt van een patiënt waarop je tumoren en gezonde organen aangeeft. Zo ontstaan er enorme databases van scans met ingetekende tumoren. Dit is voer voor AI om de handmatige processen te gaan automatiseren. In plaats van een doelgebied aangeven ga je alleen nog maar een door AI aangegeven doelgebied controleren. Dit scheelt vele minuten per behandeling. Daarnaast zijn toestellen nog relatief langzame stralers en staan tijdens een bestralingsperiode nog veel uit doordat tumoren zich buiten het bestralingsgebied bevinden. Ofwel de efficiëntie kan omhoog. Dit bijvoorbeeld door het continue volgen van de tumor met het bestralingsveld; wat maakt dat de bestralingsbundel de hele bestralingsperiode aan kan blijven staan.
 
Deze technische verbeteringen kunnen leiden tot een versnelling van het proces tot uiteindelijk een tijd per bestraling die maar beperkt langer is dan deze met niet online adaptieve radiotherapie. Tel daarbij op dat met online adaptieve radiotherapie bij veel indicaties door hogere precisie het aantal bestralingen verminderd kan worden en netto komt men dan waarschijnlijk uit op efficiëntere behandelingen die minder mensen en middelen vergen dan de huidige standaard.
 
Een tweede horde is beeldkwaliteit. Beeldgestuurde radiotherapie is zo goed als het beeld dat beschikbaar is. Beelden zijn met de introductie van MRI en de optimalisatie van cone-beam CT al beter geworden, maar we zijn er zeker nog niet. Om dit beter te krijgen is een gezamenlijk plan van aanpak nodig tussen radiotherapeuten, radiologen, MR-fysici, fysici, specialistisch laboranten en fabrikanten van bestralingsapparatuur. In dat opzicht hebben we de afgelopen decennia al heel wat vooruitgang geboekt, maar is er zeker nog veel winst te behalen op het gebied van het ontwikkelen en verbeteren van voor radiotherapie bruikbare beeldvorming. Blijven innoveren dus.
 
Ten derde is er de opleiding tot radiotherapeut. Met online adaptieve radiotherapie wordt radiotherapie steeds meer een interventie zoals chirurgie. In plaats van intekenen voorafgaand aan de behandelingen; op een rustig moment dus, vaak met een kop koffie, gaan er beslissingen gemaakt moeten worden terwijl de patiënt op tafel ligt. Dit vergt het opbouwen van ervaring daarmee en dus een plaats in het opleidingsplan. Daarnaast vergt het, specifiek voor de MRI-geleide radiotherapie, ook opleiding in MRI. De meesten van ons hebben inmiddels ervaring met intekenen op MRI-beelden, maar het snappen van wat je ziet op een MRI vergt ook daarvoor een gedegen opleiding. Misschien ook in samenwerking met de radiologen.
 
Om echt de maximale impact voor patiënten eruit te halen vergt implementatie van online adaptieve radiotherapie ook veranderingen bij andere vakgebieden in onze multidisciplinaire behandelteams.
 
De eerder al genoemde radiologen zullen zich moeten trainen in het herkennen van response na radiotherapie. Want, chirurgen snijden tumoren weg en laten daarmee dingen verdwijnen op scans. De reactie na radiotherapie met een hoge dosis is een stuk complexer. Littekenweefselvorming en ontsteking zijn op standaard scans lastig te onderscheiden van tumorweefsel. We zullen ons hierin moeten trainen, eventueel ook hier met hulp van artificiële intelligentie.
 
Chirurgen zouden ook mee kunnen helpen met de implementatie van beeldgestuurde radiotherapie. Ablatieve radiotherapie kan een mooi alternatief zijn voor sommige complexe chirurgische ingrepen voor sommige patiënten. Dit vergt lef van beide kanten. Lef om patiënten te verwijzen voor radiotherapie, maar ook lef van de radiotherapeuten om in multidisciplinaire overleggen de optie aan te bieden. En lef omdat het verkrijgen van hard bewijs dat radiotherapie net zo goed is, lastig is. Gerandomiseerde trials in deze situatie zijn het mooiste, maar het lastigste op te zetten. Onder andere door de druk van volumenormen. Maar hoe mooi zou het zijn als we ooit eens een DPCG gerandomiseerde trial zouden kunnen doen bij pancreascarcinomen waarbij we radiotherapie tegen chirurgie afzetten na neoadjuvante systeemtherapie.
 
En dan de oncologen. Hoge precisie bestraling en uitgezaaide ziekte. Het lijkt geen goede combinatie; het voelt als alleen het topje van de ijsberg weer onder water laten zakken. Maar toch, er komt steeds meer bewijs dat de combinatie van systeemtherapie voor het stuk onder water, de microscopische ziekte en radiotherapie voor de zichtbare ziekte meerwaarde kan hebben. Samen met Guus Bol draag ik hier ook mijn steentje aan bij. In de SIRIUS studie kijken we of de combinatie tussen radiotherapie en systeemtherapie meerwaarde heeft bij de patiënten met beperkt uitgezaaide darmkanker. Hierbij geven we beeldgestuurd een eenmalige dosis op alle zichtbare uitzaaiingen in de hoop ook uitgezaaide tumoren langer onder controle te houden en daarmee levenskwaliteit van patiënten langer beter te houden.   
 
En ten laatste de beleidsmakers. De implementatie van online adaptieve radiotherapie wordt kritisch gevolgd door onder andere het zorginstituut Nederland. Terecht dat zij kritisch kijken naar nieuwe, vaak duurdere, technieken. Maar helaas wordt de koppeling met dure geneesmiddelen hier al te vaak gelegd. Beeldgestuurde radiotherapie is geen nieuw geneesmiddel dat volgens de traditionele fasen van geneesmiddelenonderzoek getoetst kan worden. Het is een doorontwikkeling van een geneesmiddel, het geneesmiddel van de radiotherapeuten, de bestraling. Een techniek die al vele decennia bewezen effectief is. En ondanks technologische innovaties nog eens relatief goedkoop is ten opzichte van andere oncologische behandelingen. Ik pleit sterk voor een dialoog tussen zorginstituut en professionals om uit deze impasse te komen om zo ook technologische innovaties te blijven stimuleren.
 
De ontwikkelingen houden met een dagelijks nieuw behandelplan niet op. Dagelijks zien wat er gebeurt geeft naast anatomische aanpassingen ook de mogelijkheid om radiotherapie schema’s verder te individualiseren. Want op dit moment leven we nog steeds in een tijd dat we een aantal vaste schema’s gebruiken per indicatie. Dat dit niet de meest logische keuze is, zien we aan de uitkomsten van de radiotherapie. Tumoren, die op het oog gelijk lijken, reageren anders op radiotherapie. De een zal met de voorgeschreven dosis verdwijnen, de andere zal overleven.
 
Beeldgestuurde radiotherapie geeft de mogelijkheid om met dagelijkse monitoring van de tumor de reactie van de tumor op de bestraling te volgen. Middels anatomische, MRI of CT-plaatjes, maar ook middels functionele beelden. Scans die meer zeggen over de werking of de biologie van het weefsel dan over de anatomie. Zoals mijn oude liefde, de diffusie gewogen MRI, waarvan ik de basisprincipes heb mogen leren van mijn voormalig copromotor en inspirator Mariëlle Philippens. Beter begrijpen wat we op deze plaatjes zien en koppelen van bevindingen op deze scans aan reactie van de tumor zou kunnen leiden tot het individueel aanpassen van bestralingsschema’s aan de verwachte reactie op de radiotherapie. Zo kan een tumor die maar gedeeltelijk lijkt te reageren extra bestraald worden of voor een tumor die helemaal niet lijkt te reageren een alternatieve behandeling gekozen worden.
 
Met al deze ontwikkelingen kunnen we radiotherapie langzaam laten veranderen van een behandeling die op een one-size-fits all manier gegeven wordt naar een geïndividualiseerde lokaal ablatieve behandeling waarbij we met hoge precisie op een afgestemde manier mensen van tumoren af kunnen helpen. Iets waar ik zeer in geloof. Ofwel, we gaan het onzichtbare zichtbaar maken. Tumoren zien, volgen en met hoge precisie bestralen. En zo maken we dan hopelijk weer het zichtbare onzichtbaar.
 
En daarmee komen we aan het einde van mijn oratie. Ik heb u hopelijk kunnen overtuigen dat door te zien meer bereikt kan worden. Startende bij Vesalius die de hele geneeskunde veranderde met zijn observaties via Röntgen die het onzichtbare zichtbaar maakte naar online adaptieve radiotherapie. Ofwel hoe door beter te kijken tijdens een radiotherapie behandeling en, nog belangrijker, hiernaar te handelen de uitkomsten voor patiënten beter kunnen worden. Met als doel kortere behandelschema’s en betere tumorcontrole via een minimaal invasieve op maat gemaakte behandeling.
 
En daarmee heeft u geluisterd naar mijn visie op de beeldgestuurde radiotherapie. Dat ik hier sta is aan velen van u te danken. Voordat ik enkele mensen specifiek wil danken allereerst een algemeen woord van dank aan al de mensen hier aanwezig en online aangesloten. Dank voor de invloed die u op mij gehad heeft zodat ik ben wie ik nu ben. Het is een feestje om met u allen op een of andere manier samen te werken en te leven. Graag had ik met u hierop nu een toost uitgebracht, maar vrees dat ik op dit moment niet meer kan doen dan mijn glas water op u te heffen terwijl u dorstig moet toekijken….
 
Dan nog enkelen die ik ook nog even speciaal wil noemen, naast degenen die in de eerder uitgesproken tekst zijn genoemd. Allereerst mijn collega’s van onze afdeling radiotherapie. Zoals u minimaal 1x per jaar, na afloop van de ESTRO, in een email van mij kunt lezen ben ik enorm trots om onderdeel uit te maken van deze innovatieve afdeling. Een afdeling waarmee we naast het vakgebied van de radiotherapie proberen vooruit te brengen ook gewoon met het hele team goede patiëntenzorg leveren. Mooi om daaraan mijn bijdrage te kunnen leveren.
 
Mijn promovendi. Heb er inmiddels een heel aantal mogen begeleiden. Stuk voor stuk getalenteerde mensen die gemotiveerd zijn om op hun eigen manier de wijze waarop we kanker behandelen vooruit te helpen. Mooi om vanuit mijn klinische blik hierbij te kunnen ondersteunen. En nog mooier, zoals bij sommigen al gelukt is, om ze het enthousiasme voor de radiotherapie te kunnen overdragen zodat ze ook in dat vakgebied verder gaan. Omgekeerd heb ik van mijn promovedi ook veel mogen leren. Dank daarvoor! Jullie zijn een van mijn redenen om continu kritisch te blijven kijken naar wat we doen.
 
Een speciaal woord ook voor Stella Mook, mijn partner in crime in de MDL-radiotherapie. Samen rond dezelfde tijd als staflid begonnen in het UMC. We hebben samen de MDL-radiotherapie in Utrecht weten uit te bouwen tot een vooruitstrevend deelgebied van de radiotherapie waar we patiënten behandelen vanuit het hele land. De laatste maanden hebben we helaas wel een beetje moeten functioneren als zzp’ers, vanwege een wat beperkt overig MDL-team, maar gelukkig zijn er nieuwe collega’s op komst en hoop ik dat we met een mooi team verder kunnen blijven bouwen aan ons mooie deelgebied. We zijn in ieder geval nog niet klaar.
 
Dank ook aan iedereen die meegeholpen heeft om deze mooie dag te organiseren, met in het bijzonder Jonna, Rosa en Lois. Drie hele bijzondere mensen, waar ik blij van ben dat ik iets heb kunnen bijdragen aan hun ontwikkeling, maar die ik ook vooral dankbaar ben omdat ze mij goed tegengas geven en zo verder laten ontwikkelen.
 
Buiten het vakgebied wil ik nog Johan en Stijn noemen. Vrienden voor het leven sinds onze geneeskunde opleiding in Leuven. We hebben allemaal een druk bestaan, zien elkaar daarom net iets te weinig, maar compenseren het gemis meestal ruimhartig door goed te gaan eten als we elkaar dan wel treffen. Hoop dat we nog vele jaren zo verder kunnen.
 
Paul en Elke, vrienden voor het leven sinds de middelbare school. Inmiddels al ruim 15 jaar de traditie om 5x per jaar concerten te bezoeken van een orkest dat ondertussen al 3x van naam veranderd is. Gelukkig blijven sommige tradities ondanks dat gewoon in stand en hoop dat we deze traditie nog vele jaren door kunnen zetten. En Elke ook alvast bedankt voor het visuele verslag wat je van deze dag gaat maken.
 
Mijn ouders wil ik ook bedanken. Door levenservaring op te doen besef je pas wat een luxe het is geweest om een zorgeloze jeugd te hebben gehad. Ik heb altijd alle kansen gekregen. Dank daarvoor.
 
En het laatste woord is voor Aline. We kennen elkaar al vele jaren sinds onze studie in Leuven. We hebben samen menig berg beklommen met als hoogtepunt de geboorte van onze dochter Aagje. Fijn dat jullie er zijn, ik hou van jullie. Ik kijk zeer uit naar onze eerste bergtocht met z’n 3tjes deze zomer. Hopelijk de eerste van velen die gaan volgen. We gaan het samen zien!
 
En daarmee sluit ik af. U hebt gezien en ik heb gezegd.